Tesis doctoral de Lucia Llanos Jimenez
Antecedentes y estado actual del tema se han descrito casos de lesiones hepáticas asociadas a más de 800 fármacos distintos, estimándose que son el origen de la hospitalización en 1 de cada 600-3500 ingresos hospitalarios. Entre un 10 y un 15% de los casos de hepatitis fulminantes y el 3% de los casos de ictericia ingresados en un hospital general se consideran causados por medicamentos. Aunque la hepatotoxicidad por medicamentos es poco común (para la mayor parte de fármacos, la incidencia notificada es de 1/10.000 a 1/100.000), es difícil establecer su incidencia real. Los números reales pueden ser muy superiores, y algunos estudios sugieren una incidencia de 14 casos por 100.000 habitantes por año, de los que el 82% serían atendidos en régimen ambulatorio, el 12% precisaría hospitalización y el 6% fallecería. A pesar de que para algunos autores este dato aún está incluso por debajo de la realidad, estas cifras revelan un problema importante en el ámbito de la farmacovigilancia, con una repercusión importante en la carga del sistema sanitario. la hepatotoxicidad asociada a fármacos (haf) puede confundirse con otros síndromes hepáticos agudos o crónicos. No existe un marcador específico de este tipo de lesión, por lo que la atribución de causalidad a un fármaco determinado es siempre un proceso de exclusión de causas alternativas. Por este motivo, ha sido necesario que un consenso internacional de expertos definiera el concepto de lesión hepática causada por fármacos y los diferentes tipos de lesión, en ausencia de evidencias histológicas, así como las causas alternativas de enfermedad que deben excluirse antes de efectuar el diagnóstico. El resultado de este consenso fue la publicación en 1993 del algoritmo rucam (russel uclaf assessment method, realizado por el council for international organizations of medical sciences o cioms), que originalmente se validó utilizando casos reales de hepatotoxicidad con reexposición positiva demostrándose como una herramienta sensible y específica para la asignación de causalidad en haf. Este algoritmo diagnóstico se ha comparado con otros, como la escala de maria y victorino, demostrando una mejor relación con el diagnóstico clínico de hepatotoxicidad, especialmente en los casos con un período de tiempo prolongado desde que finaliza el tratamiento hasta que aparece la lesión hepática, en los casos de colestasis, en los casos que se cronifican y en aquellos que evolucionan a fallo fulminante y muerte. Básicamente, en el algoritmo de la cioms se valoran 7 aspectos: el tiempo que transcurre desde el inicio del tratamiento con un fármaco hasta el inicio de la reacción adversa, la evolución del paciente tras suspender el tratamiento, la existencia de factores de riesgo, la existencia de tratamientos concomitantes con o sin potencial hepatotóxico, la existencia de otras causas distintas de los fármacos, el conocimiento previo del potencial hepatotóxico del fármaco y la respuesta del paciente a la readministración del fármaco. Dependiendo del valor que tome cada una de estas variables se asigna una puntuación de manera que la suma final establece el grado de causalidad que se puede atribuir al fármaco. el algoritmo rucam es en la actualidad la herramienta diagnóstica aceptada como la más adecuada para establecer la causalidad en la haf, especialmente a la hora de publicar en revistas médicas. El problema con este algoritmo radica en la dificultad para aplicarlo en el momento en el que se diagnostica la alteración en la clínica diaria, ya que precisa descartar la existencia de otras causas y conocer la evolución de la enfermedad tras la suspensión del fármaco y/o tras una posible reexposición al mismo. Su valor se reduce de un modo muy importante cuando no se dispone de alguno de estos datos, por lo que en la práctica su aplicación es a posteriori, cuando ya se han tomado las decisiones pertinentes (que habitualmente incluyen la retirada de los fármacos sospechosos) y el paciente ya ha sido diagnosticado y tratado. recientemente, nuestro grupo ha desarrollado y publicado una estrategia diagnóstica diferente basada en una aproximación estadística bayesiana. El concepto de este tipo de aproximaciones es simple y se adapta al proceso de diagnóstico clínico en mayor medida que las aproximaciones estadísticas clásicas. el método bayesiano nos permite construir un modelo que parte de un riesgo inicial o probabilidad a priori de que el fármaco haya causado la alteración y lo modifica usando las características de los casos de haf descritos previamente en la literatura, dando lugar a un riesgo o probabilidad a posteriori. Para construir dicho modelo se calcula la probabilidad de aparición en estos casos de diversas variables que pueden estar relacionadas con el desarrollo de la lesión, como por ejemplo, la edad, el sexo o los parámetros analíticos, y estas probabilidades se relacionan con la probabilidad de aparición de cada una de estas características en la población general con alteraciones hepáticas de cualquier causa. La razón de probabilidades entre estas dos poblaciones nos permite establecer diferencias en la forma en que se presenta una determinada característica entre los pacientes con una lesión causada por el fármaco y en la población general. Esta razón se denomina comúnmente lr (del inglés likelihood ratio). En el modelo bayesiano, se pueden introducir tantas lr como variables se hayan seleccionado por considerase relevantes para la haf. Todas las lr introducidas modificarán la probabilidad a priori para dar lugar a una probabilidad a posteriori. una de las ventajas de estos modelos es que no precisan disponer de los valores de todas las variables para poder ser aplicados. Por otro lado, estas probabilidades se pueden calcular por separado para cada uno de los fármacos que toma el paciente, para posteriormente ajustarlas teniendo en cuenta la probabilidad de los restantes. Esto permite cuantificar en cada momento la probabilidad de cada uno de los fármacos implicados en el cuadro clínico sea el causante del mismo. Por último, estos sistemas se autoalimentan al incorporar la información de los nuevos casos identificados al modelo. desde el punto de vista de la actividad asistencial diaria, el médico que se enfrenta a un paciente con una lesión hepática necesita herramientas que le ayuden a decidir si un determinado fármaco participa o no en la lesión y por tanto poder adoptar con prontitud medidas como la suspensión de dicho tratamiento con una cierta seguridad de que no se está privando a un paciente de un tratamiento que puede ser necesario para su enfermedad. La valoración de su aplicabilidad clínica y su comparación con el algoritmo rucam, considerado como referencia, es el principal objetivo de este estudio. bibliografía más relevante 1. Dossing m, sonne j. Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance. 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Tras ello, el caso se da de alta en una base de datos específicamente diseñada para ello. La recogida de información para cada uno de los casos se hará de forma prospectiva y sin interferencia alguna con el proceso diagnóstico y terapéutico del paciente. Para que un paciente sea registrado en la base tiene que cumplir los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión: pacientes incluidos: – aquellos que presenten un cuadro agudo o crónico de hepatotoxicidad que a juicio del médico que les atiende pueda ser causado por uno o varios fármacos. – con suficiente información disponible para ser evaluados (fechas de inicio y fin de tratamiento, fechas de inicio y fin de la ra, por lo menos alt y fa o bt al diagnóstico). – que presenten elevación de alt y/o fa ¿3xlsn. pacientes excluidos – casos con elevaciones aisladas de ggt o ast, a pesar de que sean > 3xlsn ó con elevaciones de alt y/o fa <3 xlsn. - casos de pacientes oncológicos que estén recibiendo o hayan recibido en los 15 días previos pautas de quimioterapia. - casos de pacientes en tratamiento para hepatitis virales. - casos de pacientes transplantados con pautas terapéuticas complejas - casos de pacientes en los que las sustancias implicadas sean productos de herboristería. - casos en lo que no se disponga de información suficiente acerca de los fármacos implicados para construir un modelo. para cada caso, se recogerá información acerca de: - variables demográficas y antecedentes personales del paciente: - variables relacionadas con la alteración hepática: fecha de inicio (fecha de la primera analítica en la que se detecta) y fin de la alteración (fecha de la última analítica disponible en la que se identifique la resolución del cuadro o, en su defecto, una mejoría analítica definida por un descenso en los parámetros alterados ¿50%), período de latencia, gravedad (reacción que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente o constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento), necesidad de tratamiento específico, diagnóstico al ingreso (por el médico de urgencias del hospital) y al alta (por el hepatólogo responsable del paciente) y desenlace (recuperación, persistencia). - parámetros analíticos: hemograma, bioquímica, coagulación, perfil hepático - variables relacionadas con el fármaco sospechoso: nombre comercial, principio activo según dci, indicación, fecha de inicio y fin de tratamiento, pauta y vía de administración, antecedentes de toma del fármaco u otros fármacos estructuralmente relacionados. - fecha de realización y resultados de pruebas complementarias realizadas durante el proceso diagnóstico. 2. Construcción de los algoritmos bayesianos de diagnóstico para cada fármaco: 2.1. Cálculo de la probabilidad a priori de lesión hepática inducida por fármacos: para cada fármaco sospechoso, se realiza una búsqueda bibliográfica en medline de metaanálisis, ensayos clínicos controlados con placebo o estudios epidemiológicos observacionales. De ellos, se extrae información sobre el número de pacientes que desarrollan elevaciones de transaminasas por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad (lsn). Para aquellos fármacos de los que no exista esta información, se buscarán los datos en la ficha técnica del producto contenida en el physician desk reference (pdr 2007) o en libros especializados. En el caso de encontrar ensayos clínicos con información acerca de la incidencia de alteraciones hepáticas en pacientes tratados con el fármaco pero no en pacientes tratados con placebo o no tratados, se asumirá una incidencia máxima de alteraciones en el grupo placebo del 1%. En el caso de no encontrar información en ninguna de estas fuentes, no se elabororará el algoritmo diagnóstico bayesiano para ese fármaco. el cálculo de la odds a priori de hepatotoxicidad asociada a cada fármaco se basa en la distribución de poisson. 2.2. Cálculo de la probabilidad a posteriori: búsqueda de casos publicados de hepatotoxicidad por fármacos y cálculo de lrs: para encontrar los casos publicados de lesión hepática inducida por cada fármaco se llevará a cabo una búsqueda bibliográfica en medline. Los términos de búsqueda utilizados son ("hepatitis, toxic"[mesh] and principio activo) or (hepatotoxicity and principio activo) or (drug induced liver disease and principio activo). los casos no disponibles en inglés, francés o español y a texto completo o al menos en abstract serán excluidos. También se consultarán los capítulos correspondientes de libros de hepatotoxicidad. Para cada caso publicado, se recogerán, siempre que sea posible, los antecedentes médicos relevantes del paciente, fecha de inicio y fin de tratamiento con el fármaco sospechoso, datos analíticos, pruebas complementarias, tiempo hasta la remisión (pr) y desenlace. Asimismo, se definirá el patrón de lesión hepática de acuerdo con la clasificación de la escala cioms en daño hepatocelular, colestásico o mixto. En aquellos fármacos en los que se disponga de menos de 10 casos publicados o recuperados, no se calculará la psp. la odds a posteriori representa la probabilidad de aparición de haf en un paciente concreto. La odds a priori va a ser modificada por la razón de verosimilitud (del inglés ¿likelihood ratio¿ o lr), que se obtiene a partir de determinadas características del caso concreto. Esta lr se descompone en tantos factores como características se hayan considerado relevantes para la descripción del cuadro de hepatotoxicidad. en el algoritmo diagnóstico bayesiano desarrollado en este trabajo, el valor de pro para cada fármaco se corrige por los valores de las lr calculadas para las diferentes categorías de las siguientes variables: género, edad (en años): [25]; [26 to 44]; [45 to 65] y [>65], período de latencia (pl) o tiempo en días desde el inicio del tratamiento hasta la detección de la reacción adversa, período de remisión (pr) o tiempo en días, desde la interrupción del tratamiento hasta la normalización de la analítica hepática y parámetros analíticos. para aquellos pacientes en cuyo cuadro estén implicados fármacos de los que se recuperen menos de 10 casos publicados de hepatotoxicidad, se asumirá una psp equivalente a la prp (todas las lr se consideran igual a 1. Para aquellos pacientes en cuyo cuadro estén implicados fármacos con al menos 10 casos publicados, la lr correspondiente a cada una de las variables anteriores se calcula como la frecuencia de una determinada característica demográfica o analítica entre los casos publicados dividida entre la frecuencia de esta característica en pacientes con alteraciones de la función hepática por cualquier causa dentro de una cohorte de población general (población de massachussets central). El cálculo de los denominadores de las lr correspondientes a las variables temporales pl o pr se hará de forma proporcional a la amplitud del intervalo. Si la información sobre alguna de las variables no está disponible, la lr toma el valor 1 y la pso se iguala a la pro. La ecuación utilizada es la siguiente: pso= pro x lr (edad) x lr (género) x lr (ast) x lr (alt) x lr (ap) x lr (bt) x lr (lp) x lr (pr). por último, la psp se calcula de nuevo con la fórmula de conversión de odds en probabilidades, de la siguiente manera: psp=pso/1+pso 3. Aplicación del algoritmo rucam a los fármacos sospechosos en los casos incluidos en el registro de hepatotoxicidad una vez recogida la información necesaria de los pacientes atendidos en el hospital, y de forma retrospectiva, se procederá a la aplicación del algoritmo cioms teniendo en cuenta los datos disponibles en el momento en el que se detecta la reacción y cuando ésta ha finalizado. Tres investigadores (un hepatólogo clínico y dos farmacólogos clínicos) aplicarán de forma independiente y en ambos momentos la escala cioms. Tras ello, se realizará un análisis de la concordancia entre observadores, y los desacuerdos se resolverán por consenso. 4. Comparación del resultado de la aplicación del algoritmo rucam y del algoritmo diagnóstico bayesiano en el diagnóstico de haf para comparar una método semicuantitativo/ cualitativo como el algoritmo rucam (que transforma una puntuación en categorías) con un método puramente cuantitativo como es el bayesiano, que utiliza probabilidades, asumimos que una probabilidad a posteriori > 50% implica la posibilidad de que el fármaco sea responsable de la reacción, mientras que un valor de psp ¿ 50% implica que es al menos tan probable o más que exista otra causa responsable del cuadro. además, se definen dos momentos de evaluación: el momento en el cual se diagnostica la alteración (psp1) y el momento en cual el cuadro se considera resuelto (psp2). Para ambos, se investigarán dos puntos de corte: psp > 50% y psp> 75%, con el fin de evaluar cuál de ellos identifica mejor los casos de hepatotoxicidad por un fármaco que han sido clasificados como probables o definidos según el algoritmo rucam. además, se planifica realizar las siguientes comparaciones: ¿ categoría cioms (improbable, posible, probable) tras la resolución del cuadro vs prp ¿ categoría cioms (improbable, posible, probable) tras la resolución del cuadro vs psp1 ¿ categoría cioms (improbable, posible, probable) tras la resolución del cuadro vs psp2 ¿ puntuación obtenida con algoritmo cioms tras la resolución del cuadro vs psp1 ¿ puntuación obtenida con algoritmo cioms tras la resolución del cuadro vs psp2 dado que la hipótesis del presente trabajo es que el método bayesiano puede ofrecer una ventaja en el momento del diagnóstico y de cara a la toma de decisiones clínicas respecto a la aplicación del algoritmo rucam a posteriori, el análisis primario será la relación entre el valor de la psp al diagnóstico (psp1) y la clasificación posterior como probable según el citado algoritmo. 5. Métodos estadísticos en primer lugar, se realizará un análisis descriptivo de todas las variables recogidas para llevar a cabo la comparación entre los resultados obtenidos en el método bayesiano y el algoritmo rucam. Las variables cuantitativas (continuas en el caso de valores de probabilidad- prp, psp1 y psp2- y discretas en el caso de la puntuación asignada por el algoritmo cioms) se describirán como media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo. También se representarán dichas variables en diagramas de caja por categorías del algoritmo rucam. Las variables cualitativas se describirán como porcentajes o frecuencias. De acuerdo con el algoritmo cioms, se distinguen 3 categorías: improbable, posible y probable. las comparaciones entre variables categóricas se realizarán con la prueba de chi cuadrado o su equivalente no paramétrico cuando sea preciso. Las comparaciones entre variables cuantitativas se realizarán con la prueba t de student (o la u de mann whitney) en el caso de que la variable dependiente independiente sea dicotómica y con la prueba anova de un factor en el caso de que la variable independiente tenga más de 2 categorías. el análisis de la concordancia entre los 3 observadores que apliquen el algoritmo rucam en el momento del diagnóstico y tras la resolución del cuadro se llevará a cabo calculando el índice kappa ponderado. en todos los análisis se consierará significativo un valor de p < 0.05. Los test estadísticos se aplicarán mediante el software estadístico spss 16.0.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio de la utilidad de una herramienta bayesiana para el diagnóstico de las lesiones hepáticas asociadas a fármacos«
- Título de la tesis: Estudio de la utilidad de una herramienta bayesiana para el diagnóstico de las lesiones hepáticas asociadas a fármacos
- Autor: Lucia Llanos Jimenez
- Universidad: Miguel hernández de elche
- Fecha de lectura de la tesis: 17/06/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Pedro Zapater Hernández
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José Francisco Horga de la parte
- Francisco Abad santos (vocal)
- sonia Pascual bartolomé (vocal)
- Miguel Perez mateo regadera (vocal)